ASAP prime 原理

    a.超过50%的制剂都呈现出非线性降解动力学

    由于二次降解、异构体系(多元混合)反应动力学、反应抑制剂(如抗氧化剂)的参与,超过50%的药物制剂稳定性均呈现非线性降解动力学特征。即反应速率随条件的变化,不遵循经典的阿伦尼乌斯公示。举例下图所示,如果只考虑温度因素,将样品放置在30°C、60°C、70°C的条件下加速1个月时间,测量杂质量。接下来,将反应速率(lnk)与温度(1/T)进行作图,这时我们发现三个条件下测得的反应速率完全不在一条直线上(意味着反应不能用固定参数的阿伦尼乌斯方程描述):即传统的加速稳定性实验无法准确预测长期存储条件下的反应速率。

    b.ASAPprime? 基于等转化原理解决非线性降解动力学问题

    ASAPprime采用等转化(iso-conversion)原理,  即不同加速条件下的物料放置到同样的降解限度,在相同的降解限度下,转化时间随着温度呈现较好的线性关系。

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    转化时间即是我们通常最为关注的产品的货架周期。

    c.ASAPprime? 将湿度的影响进行量化

    一般来讲,固体材料的化学降解动力学受到温度和湿度两个因素的影响。ASAPprime对经典的阿伦尼乌斯方程进行如下改良: 

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    其中,K是转化时间项, lnA为碰撞频率(理论上的最高转化速率), Ea为反应的活化能(反应对温度的敏感程度), T为反应温度, R是理想气体常数, B是水敏感因素项(反应对湿度敏感程度), RH是物料所处环境的相对湿度。

    如果将以上公式可视化 (lnk v.s. 1/T v.s. %RH),可以清楚的了解温度,湿度对反应速率的影响。转化时间(lnk)与温度(1/T)-湿度(%RH)平面之间延湿度方向的夹角即是水敏感因素项(B);类似的,反应速率(lnk)与温度(1/T)-湿度(%RH)平面之间延温度(1/T)方向的夹角即是Ea/R。

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    d.ASAPprime? 的实验设计与实验方法

    在实验设计方面,ASAPprime?与ICH稳定性测试的最大差别有3个: 

    1.ASAPprime?是温度、湿度、时间的三维组合

    2.ASAPprime?的样品为开口放置,精确控制样品的温度、湿度(并做实时记录)

    3.ASAPprime?是以等转化 为目标,即以各个样品的降解程度类似为目标

    4.ASAPprime?实验设计在统计学优化过(最大程度解耦温湿度协同效应)

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    上图即是一个典型的ASAPprime?实验设计方案,可见放样条件是温度、湿度、时间的组合,实验设计经过统计学的考量,在最大限度覆盖设计域的同时使每个样品达成等转化。下图中可以看到,样品的放置为开口放置,通过饱和盐水控制湿度,且温度、湿度在放置过程中使用温湿度传感器全程监控存储环境。

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    e.ASAPprime? 对制剂水吸附特性、包材影响的处理

    通过以上实验设计,可以得知产品的固有降解动力学,即货架周期如何随着环境影响变化。在长期稳定性放置过程中,温度保持恒定,而产品实际所处的相对湿度在不断变化。ASAPprime有一整套完善的方法学, 能够根据样品等温吸附特性、保持阻水性能准确预测包材内相对湿度随时间的长期变化趋势。结合产品的固有降解动力学特征,即可准确预测产品对应不同包材、存储环境的货架周期。


ASAP prime 用途

    a.固体制剂快速包材筛选

    包材选择与制剂稳定性息息相关。通常,在包材筛选过程中,通常需要对3-8种包材进行平行考察,耗费大量的人力、物理、且实验周期长(3个月以上)。使用传统包材筛选方法,仅仅能够对所选择的包材种类进行排序,ICH传统加速稳定性考察并不能准确预测产品的长期稳定性。因此根据ICH加速(3个月、6个月)数据筛选的包材可能过度包装或者存在长期稳定性的问题。使用ASAPprime, 可以在短至2-4周的时间内,根据加速稳定性结果、包材数据库(或者实际测量的MVTR)准确筛选性价比最高的包材。

    ASAPprime可以节约大量关于包材筛选的资源,缩短包材筛选周期,为包材筛选提供量化的有力依据。

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    b.创新药杂质限度合理设定

    创新要的杂质研究和管理是个持续不断的过程。能够准确预知杂质在货架周期到达后的量对于制定杂质的管理测量来讲至关重要:对于增长较快的、可控程度较低的杂质安排合理的毒理实验,及早优化资源配置,获知关键杂质的毒理属性;

    从质量控制角度,准确预知杂质在货架周期达到时,可能达到的量,可以帮助研发团队设定合理的杂质限度值。使用ASAPprime, 无论时API还是制剂,均能够在极短的时间内准确预测样品在长期稳定性条件下,货架周期结束时杂质的量,及时制定最优的杂质管理的策略。

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    c.临床批次样品使用稳定性预测

    临床批次的样品并不货架周期的概念,ASAP prime可以在1个月的时间内确定产品的使用稳定性,相对于传统的ICH加速稳定性,可以为新药临床节约宝贵的时间,大幅缩减研发周期。成百上千套的ASAPprime数据已经被提交至FDA、EMA等药监机构,得到广为认可。

    d.精益生产与削减包材

    相当多的仿制药,在开发之时,包材并没有太多的选择(仅仅是在PVC与双铝之间做选择),导致相当多的原研制剂处于过度包装的状态。而如今,从低阻隔到超高阻隔的铝塑包装均有开发和量产,仿制药的削减包材,精益生产提供了多种可能性。ASAPprime在美国与欧洲已经成功帮助多家仿制药企业在保证产品稳定性的前提下,削减过度包装的包材,实现精益生产。

    例如,在同样使用铝塑包装的情况下,2.2%的制剂含水量需要UX6000 (Aclar)才能确保2年的长期稳定性;而1.6%的制剂含水量则仅需要UX2000(Aclar)即可达成2年的货架周期。对于一个量产的仿制药品种,两种包材的年度费用差别可能在千万元人民币以上(极有可能超过制剂本身的成本)。这对于通过一致性评价后,带量采购的品种有效控制成本,实现精益生产尤为重要。

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    2.2% 制剂含水量;UX6000 (Aclar) 铝塑泡罩包装

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    1.6% 制剂含水量;仅需UX2000 (Aclar) 铝塑泡罩包装

    e.杂质增长、产品效期的预测

    ASAPprime能够在短至2-4周的时间准确预测产品的长期稳定性;ASAPprime已经成为药物加速稳定性研究的标杆手段,准确度已经被世界一流药企广为认可。

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    S. Thielges, Janssen (Johnson&Johnson, 2013)

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    L. Chen, S. Faust, A. Venkatarangan (GSK Consumer Health) AAPS Poster 2013

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    Colgan, et al. (Pfizer), (J. Pharm. Innov.)

    f.含量变化预测

    含量下限常常是多肽类药物、维生素类、营养液类品种的效期限定指标。

    下图所示,Bacitracin A 是一种多肽类的抗生素,常见制剂形式是软膏制剂。Bacitracin 易降解导致含量的下降,使用ASAP prime设计加速稳定性实验后,可以准确预测Bacitracin含量随时间变化的趋势(实线为预测值,带误差棒的点为实测值)。ASAPprime数据显示,Bacitracin A 与锌离子络合后极大提高了Bacitracin A的化学稳定性,在30°C/53%RH的条件下的效期得到极大的延长。

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    Reference: Waterman, Robin, Jennifer Lewis, and Kenneth C. Waterman. "Accelerated Stability Modeling for Peptides: a Case Study with Bacitracin." AAPS PharmSciTech (2016): 1-7

    g.使用稳定性

    目前对使用稳定性的研究尚无名曲的指导原则。但使用稳定性对于瓶装固体制剂、经铝箔袋包装的泡罩包装有重要意义:患者每次打开盖子服用,将使制剂多次、短时间暴露在湿度较大的环境中(如夏季、或浴室中);铝箔袋封装后的泡罩在铝箔袋拆封后的包装阻隔性能将大大降低。

    使用ASAPprime能够快速仿真、评估使用药品使用稳定性。

    h.运输、存储条件超限影响评估

    在药品的运输途中、存储过程中,可能由于短时间暴露在高温、高湿的环境中对产品的货架周期产生直接的影响。ICH指导原则仅仅提到要依据企业自身的SOP来评估如何处理这些偏离存储条件的样品。ASAPprime可以准确、快速评估偏离存储条件对产品货架周期的影响。

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    i.溶出稳定性

    溶出稳定性遵循与改良阿伦尼乌斯公式类似的动力学特征,类似的,我们根据time-to-fail 的原理,能够

ASAP prime的优势

    a.更快速

    相对于传统ICH加速稳定性3个月甚至长的实验时间,ASAPprime 仅仅需要2-4周的时间即可准确获知产品的长期稳定性。无论对于创新药还是仿制药,更早的获知产品的长期稳定性能够帮助研发和项目管理人员及早发现稳定性相关风险,并及时调配合适的资源,进行风险管理,确保产品能快速、顺利走出研发管线。

    b.更高效

    在传统包材筛选流程中,往往需要3个月以上的时间,考察3-8种包材,才能实现对所选包材的初步考察。ASAPprime加速稳定性实验种,仅仅需要一个高质量的实验(2-4周时间内),就可以实现对多种常见包材(泡罩、瓶子等)对稳定性影响的量化考察,并且可以在保证产品稳定性前提下,直接选取性价比最高的包材。

    而对于计划在全球范围内进行流转销售的制剂来讲,考察在不同气候带包材对稳定性的影响显得尤为重要。传统方法包含不同包材在反应不同气候带的稳定性试验箱种进行考察,消耗大量的研发资源,需要较长的时间才能够达成初步的结论。在ASAP prime框架下,仅仅需要一套完善的ASAPprime实验数据,即可以制定针对在不同气候带流通的制剂工艺与包材。


    c.更精准

    传统ICH加速稳定性实验并不能够与长期稳定性达成一一对应的关系。例如,6个月的加速稳定性实验可能比2年的长期稳定性更剧烈(高活化能品种);6个月的加速稳定性实验也可能比2年的长期稳定性更温和(低活化能品种)。对于前一种情况,研发人员可能耗费了过多的时间与资源关注长期存储条件下稳定的品种。对于后一种情况,研发人员可能低估了长期稳定性存储条件下的降解速率,给产品的进度埋下隐患。无论是哪种情况,都会导致研发资源的不合理利用或者进度的延迟。

    使用ASAPprime进行加速稳定性研究,直接在2-4周时间内准确预测产品稳定性的金标准-长期稳定性。从而能够依据目的,对研发资源(时间、人员、包材等)进行更精准的配置。


    d.更科学

    ASAPprime一种更科学的稳定性研究方法,通过对影响产品稳定性的因素的量化进行产品货架周期的快速预测,同时能够得知每种因素对产品稳定性的量化影响。传统加速稳定性采取试错的方式进行稳定性研究,实验周期长,试错的时间成本极高;使用ASAPprime可以实现产品开发的快速迭代。这些快速产生的高质量数据,本身可以作为更加科学的项目管理,风险决策的基础。


ASAPprime 授权、验证、培训

    ASAPprime是美国FreeThink Inc.推出的,目前唯一商业化的加速稳定性预测软件。使用该软件可以设计、分析加速稳定性实验,能够在短至2-4周时间内准确预测产品长期稳定性的软件。目前全球排名前20的小分子创新药企业,已经有18家使用ASAP prime作为加速稳定性研究手段。已经有超过百份包含ASAPprime数据的申报材料提交美国FDA、EMA等多国药监部门。

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    南京海维医药科技有限公司是FreeThink Inc.在中国大陆、香港、澳门、台湾地区独家代理与合作伙伴,我们提供如下服务:

    ?ASAPprime软件使用授权

    ?ASAP prime软件安装验证(验证报告可以作为附件提交给药监部门)

    ?ASAPprime技术培训,包含以下12个模块:

    1. Experimental Design

    2. Input data precision; 

    3. Isoconversion; 

    4. Accelerated Aging Temperature; 

    5. Moisture Sensitivity; 

    6. Packaging; 

    7. Phase Changes; 

    8. Potency; 

    9. Excursion and in-use stability; 

    10. Long-term comparisons; 

    11. Dissolution Stability; 

    12. Regulatory Strategy

    关于ASAPprime 相关服务,请发送电子邮件至 info@asap-prime.cn; 或致电+86 199 4156 8647; 400-1816-136


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