ASAP prime 原理

    a.超过50%的制剂都呈现出非线性降解动力学

    由于二次降解、异构体系(多元混合)反应动力学、反应抑制剂(如抗氧化剂)的参与,超过50%的药物制剂稳定性均呈现非线性降解动力学特征。即反应速率随条件的变化,不遵循经典的阿伦尼乌斯公示。举例下图所示,如果只考虑温度因素,将样品放置在30°C、60°C、70°C的条件下加速1个月时间,测量杂质量。接下来,将反应速率(lnk)与温度(1/T)进行作图,这时我们发现三个条件下测得的反应速率完全不在一条直线上(意味着反应不能用固定参数的阿伦尼乌斯方程描述):即传统的加速稳定性实验无法准确预测长期存储条件下的反应速率。

    b.ASAPprime? 基于等转化原理解决非线性降解动力学问题

    ASAPprime采用等转化(iso-conversion)原理,  即不同加速条件下的物料放置到同样的降解限度,在相同的降解限度下,转化时间随着温度呈现较好的线性关系。

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    转化时间即是我们通常最为关注的产品的货架周期。

    c.ASAPprime? 将湿度的影响进行量化

    一般来讲,固体材料的化学降解动力学受到温度和湿度两个因素的影响。ASAPprime对经典的阿伦尼乌斯方程进行如下改良: 

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    其中,K是转化时间项, lnA为碰撞频率(理论上的最高转化速率), Ea为反应的活化能(反应对温度的敏感程度), T为反应温度, R是理想气体常数, B是水敏感因素项(反应对湿度敏感程度), RH是物料所处环境的相对湿度。

    如果将以上公式可视化 (lnk v.s. 1/T v.s. %RH),可以清楚的了解温度,湿度对反应速率的影响。转化时间(lnk)与温度(1/T)-湿度(%RH)平面之间延湿度方向的夹角即是水敏感因素项(B);类似的,反应速率(lnk)与温度(1/T)-湿度(%RH)平面之间延温度(1/T)方向的夹角即是Ea/R。

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    d.ASAPprime? 的实验设计与实验方法

    在实验设计方面,ASAPprime?与ICH稳定性测试的最大差别有3个: 

    1.ASAPprime?是温度、湿度、时间的三维组合

    2.ASAPprime?的样品为开口放置,精确控制样品的温度、湿度(并做实时记录)

    3.ASAPprime?是以等转化 为目标,即以各个样品的降解程度类似为目标

    4.ASAPprime?实验设计在统计学优化过(最大程度解耦温湿度协同效应)

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    上图即是一个典型的ASAPprime?实验设计方案,可见放样条件是温度、湿度、时间的组合,实验设计经过统计学的考量,在最大限度覆盖设计域的同时使每个样品达成等转化。下图中可以看到,样品的放置为开口放置,通过饱和盐水控制湿度,且温度、湿度在放置过程中使用温湿度传感器全程监控存储环境。

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    e.ASAPprime? 对制剂水吸附特性、包材影响的处理

    通过以上实验设计,可以得知产品的固有降解动力学,即货架周期如何随着环境影响变化。在长期稳定性放置过程中,温度保持恒定,而产品实际所处的相对湿度在不断变化。ASAPprime有一整套完善的方法学, 能够根据样品等温吸附特性、保持阻水性能准确预测包材内相对湿度随时间的长期变化趋势。结合产品的固有降解动力学特征,即可准确预测产品对应不同包材、存储环境的货架周期。


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